Investigadores del Laboratorio de Neurobiología de Insectos (CENEXA-CREG), quienes habían reportado la presencia de una mutación génica en los Aedes aegypti que los volvía resistente a los insecticidas, encontraron que 5 años después no son una sino tres las mutaciones, y que las mismas están extendidas en el área metropolitana de Buenos Aires. En un contexto de muy probable epidemia de dengue en la próxima temporada estival, este preocupante hallazgo alerta sobre la eficacia de la fumigación para el control de brote.
Sheila Ons es bióloga graduada de la UBA, y con un doctorado en la Universidad Autónoma de Barcelona. Desde 2006 investiga en la Universidad Nacional de La Plata, actualmente es Investigadora Principal de CONICET con lugar de trabajo en el Laboratorio de Neurobiología de Insectos que depende tanto de la Facultad de Ciencias Exactas (CREG) como de Ciencias Médicas (CENEXA).
Sobre el grupo de investigación que dirige, Ons explica que “hacemos uso de la bioinformática, la biología molecular y la fisiología de insectos con la idea de conseguir herramientas de control de insectos con bajo impacto ambiental. Hay dos líneas centrales: la fisiología del sistema endocrino de los insectos y la detoxificación. ”En esta última está incluida la resistencia a los insecticidas. Lo estudiaron en vinchucas y desde hace unos años también en mosquitos. Buscan responder por qué los insectos se vuelven resistentes a los insecticidas. Están enfocados en el mosquito vector del dengue, zika y chicungunya: el Aedes aegypti. Lo hacen en colaboración con un grupo el CEPAVE, dirigido por Victoria Miceli, y del CENDIE-ANLIS MALBRAN, dirigido por Mariana Manteca Acosta. Los grupos de investigación integran la Red Argentina Para el Estudio de la Resistencia a Plaguicidas de uso en Salud, junto con ANMAT y el Ministerio de Salud de la Nación.
La Dra. Ons refleja preocupación por el hallazgo: “Se esperan este año muchos casos de dengue y la evidencia de resistencia en las poblaciones del mosquito vector, el Aedes aegiypti, es muy grande en nuestra Provincia. Se sabe que los insectos son muy adaptables al ambiente porque tienen mucha descendencia, que puede tener distintas mutaciones. Eso le da a las especies plasticidad para responder a las presiones cambiantes del entorno”.
Los únicos insecticidas que están habilitados por ANMAT en Argentina para uso domiciliar y sanitario son los piretroides, por su aceptable grado de toxicidad. Las mutaciones hacen que la interacción con el piretroide sea más difícil, haciendo que la dosis habitual de insecticida ya no alcance para matarlo, sino que se necesiten dosis cada vez más altas. Los piretroides actúan sobre una proteína, llamada canal de sodio, que está en el sistema nervioso de los insectos. “La proteína forma un canal que se abre y cierra, dejando pasar iones. Esa proteína está involucrada en la trasmisión del impulso nervioso. Cuando el piretoride interactúa con este canal de sodio, lo que hace es dejarlo abierto, bloqueando los impulsos nerviosos normales, y por eso se dice que actúa por volteo. Sencillamente, lo ´noquea´”, describe Ons.
En los mosquitos Ae. aegypti, existen mutaciones sobre el canal de sodio que han sido identificadas con la resistencia a los insecticidas piretroides; tres de esas mutaciones han sido reportadas en las Américas –específicamente en Brasil, Estados Unidos, México, Colombia y Venezuela-. Hasta hace un año, sin embargo, la presencia de estas mutaciones no había sido documentada en Argentina. Los investigadores del Laboratorio de Neurobiología de Insectos publicaron un trabajo en 2023, en el que estudiaron mosquitos que habían sido recolectados en 2018 en distintas localidades de la Provincia de Buenos Aires y de dos localidades de Jujuy y Salta. Encontraron que gran parte de los insectos recolectados en el Norte argentino tenían dos mutaciones en simultáneo, mientras que un porcentaje alto de los mosquitos de la provincia de Buenos Aires tenía una, otros ninguna.
Pero la situación del dengue en la región empeoró notablemente desde 2018, superando en 2023 todos los brotes históricos. Desde entonces, en el Laboratorio de Neurobiología de Insectos se focalizaron en recolectar y estudiar mosquitos del Área Metropolitana de Buenos Aires más la ciudad de Pergamino, en colaboración con el ANLIS Malbrán y con el Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires. En ese segundo trabajo, y a diferencia de lo ocurrido con los mosquitos de 2018, encontraron que las dos mutaciones que los hacen resistentes ya están en toda el área, excepto en Pergamino. Incluso encontraron también que la tercera mutación que confiere resistencia también está presente en la Provincia.
La causa de la resistencia
Una de las hipótesis que contemplaba el grupo es que fuesen las fumigaciones las causantes de la mayor presencia de mutaciones, al establecer una mayor presión de selección sobre las poblaciones, se van seleccionando las variantes resistentes. Como el uso de insecticidas aumenta cuando hay muchos casos de dengue, y para comprobar si este mecanismo evolutivo podría ser el responsable, los investigadores correlacionaron la cantidad de casos de dengue reportados en cada lugar de muestreo con la frecuencia de mutaciones de resistencia. El resultado es muy elocuente, muestra que en las localidades con más casos, hay más mosquitos resistentes.
¿Cuánto más resistentes son los nuevos mosquitos mutantes? Hay dos parámetros que se emplean en el laboratorio para cuantificar cuánto más resistentes son los mosquitos portadores de estas mutaciones. Por un lado, se evalúa la respuesta toxicológica, recolectando huevos de las zonas muestreadas y -una vez convertidos en mosquitos adultos- exponiéndolos a una dosis establecida de piretroides, llamada dosis discriminante, para contabilizar cuántos sobreviven. Estos ensayos se hacen en el CEPAVE o en el ANLIS Malbrán. Por otro lado, existe también la forma molecular de cuantificar la resistencia que consiste en la evaluación de la frecuencia de mutaciones génicas.
¿Vuelta atrás?
La buena noticia es que estas mutaciones se podrían revertir. Si las poblaciones de mosquitos en las que no todos los individuos fueran resistentes dejaran de estar expuestas a los piretroides por un tiempo, podrían volverse susceptibles. “Existe una suerte de compromiso. En presencia de piretroides en el ambiente, las mutaciones le confieren una ventaja al mosquito, pero a su vez son desventajosas en ausencia del insecticida. Así, en un ambiente libre de piretroides, la resistencia debería ir desapareciendo”, explica Ons. Sin embargo, la condición de eliminar el insecticida por completo no es simple de conseguir: “en el estado de San Pablo, en Brasil, luego de dejar de usarlo por 10 años para las fumigaciones sanitarias, encontraron que las mutaciones seguían presentes. Posiblemente se deba a que el uso de piretroides, doméstico o en la agricultura, no se discontinuó.”
El uso de otros insecticidas, como los organofosforados – de gran impacto ambiental- no están aprobados en Argentina. En este sentido, la investigadora expresa preocupación por el ambiente: “Los anfibios y los insectos polinizadores son especialmente sensibles a los tóxicos presentes en el ambiente. Por eso, nuevos insecticidas, distintos a los piretroides y de menor costo ambiental, se encuentran en desarrollo y evaluación. En el grupo del CREG tenemos investigaciones en curso, aunque aún faltan estudios de campo, y también inversión”.
Mientras tanto, Ons es muy clara en su recomendación: “lo ideal es hacer un manejo integrado, usando otras estrategias antes de llegar a los insecticidas. El descacharrado, que deja al mosquito sin lugares de cría, es fundamental. Las fumigaciones deben reservarse sólo como modo de control de brotes, y no hacerse durante toda la temporada de mosquitos. Además de evitar el impacto ambiental que conlleva, esto nos ayuda a que las poblaciones no sean resistentes, de modo de contar con una medida efectiva en el caso de declararse la emergencia”.
Red Argentina para el Estudio de la Resistencia a los Plaguicidas de uso en Salud
Hace cinco años que se conformó la Red Argentina para el Estudio de la Resistencia a los Plaguicidas de uso en Salud, colaboran distintos grupos de investigación y otros organismos como el ANMAT, donde se hace una sinergia buscando no solo generar información sino colaborar en la toma de decisiones asesorando al Ministerio de Salud de la Nación en reuniones periódicas. “En su estatuto, la Red tiene la perspectiva de Una Sola Salud, que tiene en cuenta también la salud del ambiente y de los animales. No olvidamos que estamos tratando con tóxicos que provocan un daño ambiental. La interdisciplina es necesaria para dar una respuesta integrada.”, reflexiona Ons.
El trabajo de 2023, titulado First report on knockdown resistance mutations in wild populations of Aedes aegypti from Argentina determined by a novel multiplex high-resolution melting polymerase chain reaction method, puede encontrarse aquí, mientras que un preprint de la nueva publicación del Laboratorio, Monitoring of pyrethroid resistance in Aedes aegypti: first report of double and triple kdr mutations in Buenos Aires Province, está disponible aquí.
